Bupropiona (Zyban- Bup- Zetron) 

Cloridrato de bupropiona

Apresentação:

ZYBAN® é apresentado na forma de comprimidos de liberação lenta, contendo 150 mg de cloridrato de bupropiona, acondicionados em blister e embalados em cartucho com 60 comprimidos.

Composição:

Cada comprimido contém: Cloridrato de bupropiona 150 mg; Excipientes (celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, cloridrato de cisteína, estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polissorbato 80, corantes azul FD & C no 2 e vermelho FD & C no 40 e cera de carnaúba) q.s.p. 1 comprimido.

Características:

-Mecanismo de ação:

A bupropiona é um inibidor, relativamente seletivo, da recaptação de catecolaminas (norepinefrina e dopamina), com mínimo efeito na recaptação de indolaminas (serotonina) e não inibindo a monoaminoxidase (MAO). O exato mecanismo de ação através do qual a bupropiona aumenta a capacidade dos pacientes em abster-se do ato de fumar é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos. Minimizando os sintomas da abstinência nicotínica.

-Absorção:

Após administração oral da bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados após aproximadamente 3 horas. A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear, após administração crônica de 150 a 300 mg por dia. Não existem alterações significativas na absorção da bupropiona, quando administrada com alimentos.

-Distribuição:

A bupropiona é largamente distribuída com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2.000 l. A extensão de ligação do metabólito treo-hidroxibupropiona às proteínas é cerca da metade do que é observado com a bupropiona. Metabolismo: A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos da bupropiona foram identificados: a hidroxibupropiona, e os isômeros amino-álcool treo-hidroxibupropiona e eritro-hidroribupropiona.

Estes metabólitos podem ter importância clínica, quando suas concentrações plasmáticas são maiores que as da bupropiona. Os picos de concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treo-hidroxibupropiona são alcançados aproximadamente 6 horas após a administração de uma única dose de ZYBAN®. A eritro-hidroxibupropiona não pode ser medida no plasma após uma única dose de ZYBAN®. Os metabólitos ativos são posteriormente metabolizados a metabólitos inativos e excretados na urina. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada aos seus principais metabólitos primariamente pelo CYP2B6, e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treo-hidroxibupropiona.

A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores relativamente fracos da isoenzima CYP2D6 com valores de Ki de 21 e 13,3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam extensivamente a isoenzima CYP2B6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em um aumento da Cmáx e AUC da desipramina de 2 e 5 vezes, respectivamente. Este efeito permaneceu pelo menos por sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona.

Recomenda-se cuidado quando ZYBAN® é administrado com substratos da via CYP2D6. Após a administração de uma dose única de bupropiona, não existe nenhuma diferença da Cmáx, meia-vida, Tmáx, AUC ou clearance da bupropiona ou de seus principais metabólitos, entre fumantes e não-fumantes. A bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo, em animais, após administração subcrônica. Em humanos, não existem evidências de indução enzimática da bupropiona e hidroxibupropiona, em voluntários ou pacientes recebendo as doses recomendadas de bupropiona, por 10 a 45 dias.

-Eliminação:

Após administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com 14C em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminados na urina e fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo com o extenso metabolismo da bupropiona. Menos do que 10% desta dose de 14C foi encontrada na urina como metabólitos ativos. O clearance médio aparente após administração oral de bupropiona é, aproximadamente, 200 L/H e a meia-vida de eliminação média da bupropiona é de aproximadamente 20 horas.

A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas e sua área sobre a curva, no estado de equilíbrio, é aproximadamente 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de eliminação da treo-hidroxibupropiona e da hidroxibupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente) e os valores da área sobre a curva no estado de equilíbrio são 8 a 16 vezes maiores do que os valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos é alcançado dentro de 8 dias.

Pacientes com insuficiência renal: A farmacocinética da bupropiona na presença de doenças renais não foi avaliada. A eliminação dos principais metabólitos da bupropiona pode ser alterada pela redução da função renal. Pacientes com insuficiência hepática: A meia-vida média de eliminação da hidroxibupropiona mostrou-se prolongada, em indivíduos com doença hepática alcoólica quando comparado com indivíduos saudáveis com idade e peso semelhantes (32,2 ± 13,5 versus 21,2 ± 4,9 horas; p < 0,05). As diferenças para a bupropiona e outros metabólitos, em dois grupos de pacientes, não foram significativas.

Disfunção ventricular esquerda: Durante um estudo de uso crônico com bupropiona em 14 pacientes com diagnósticos associados de depressão e disfunção ventricular esquerda, não ocorreram efeitos aparentes sobre a farmacocinética, quer da bupropiona, quer de seus metabólitos, em comparação com voluntários hígidos. Idade: Os efeitos do envelhecimento sobre a farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos não estão ainda amplamente caracterizados, porém um estudo envolvendo pacientes entre 18-83 anos de idade, utilizando 300-750 mg diários de bupropiona, 3 vezes ao dia, não revelou alterações quanto às conce
ntrações plasmáticas em estado de equilíbrio. Tais dados sugerem inexistir efeitos proeminentes relacionados à idade.

Sexo: Um estudo envolvendo 12 voluntários do sexo masculino e 12 do sexo feminino não revelou diferenças relacionadas ao sexo, quanto aos parâmetros farmacocinéticos da bupropiona. Dados de segurança pré-clínica: Estudos de oncogenicidade em camundongos e ratos confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies. Foram observadas alterações hepáticas em animais; isto reflete a ação de um indutor de enzima hepática. Doses terapêuticas em humanos não demonstraram evidência de qualquer indução enzimática, o que sugere que os achados hepáticos em animais de laboratório têm apenas importância limitada na avaliação do risco da bupropiona.

Indicações terapêuticas:

ZYBAN® é indicado no tratamento da dependência à nicotina e como adjuvante na cessação tabágica ou, eventualmente, como antidepressivo.

Contra-indicações:

ZYBAN® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. A bupropiona é contra-indicada em pacientes com distúrbios convulsivos e diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada uma alta incidência de convulsões nestes pacientes, quando a bupropiona foi administrada. ZYBAN® não deve ser administrado a pacientes tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose-dependente.

É contra-indicada a administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), ou o seu uso dentro de até 14 dias após a interrupção do tratamento com IMAO.

Precauções e advertências:

-Crises convulsivas:

O risco de convulsão associado ao uso de doses de até 300 mg/dia, na apresentação de liberação prolongada (slow release) é da ordem de 0,1% (1/1.000), quando da exposição crônica ao produto (em média, 8 semanas). É importante destacar que este risco pode aumentar em até 10 vezes no caso de uso de doses de 450 a 600 mg/dia. Este risco pode ser minimizado evitando-se fatores predisponentes, tais como: história patológica pregressa de epilepsia ou de traumatismo craniano, neoplasia do SNC, abuso de drogas ilícitas ou álcool, uso de anoréticos ou psicotrópicos, ou ainda diabetes mellitus. Os pacientes devem ser alertados para não fazerem uso de outros medicamentos que contenham bupropiona, como por exemplo, Wellbutrin (usado para o tratamento da depressão).

-Psicose, confusão e outros fenômenos neuropsiquiátricos:

Em estudos clínicos com ZYBAN® em fumantes não-depressivos, a incidência de efeitos adversos foi geralmente comparável ao placebo. Pacientes com depressão tratados com bupropiona, em estudos de depressão, têm relatado uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírio, alucinações, psicose, distúrbio da concentração, paranóia e confusão. Em alguns casos, estes sintomas diminuiram com a redução da dose e/ou retirada do tratamento.

Ativação da psicose e/ou mania: A bupropiona, assim como todo e qualquer antidepressivo, pode precipitar episódios maníacos em pacientes com desordem bipolar durante a fase de depressão de sua enfermidade, e pode ativar psicose latente em outros indivíduos suscetíveis. É esperado que a formulação de liberação controlada (slow release) da bupropiona exponha os pacientes ao mesmo risco. Não existem relatos de ativação da psicose ou mania em estudos clínicos com ZYBAN® conduzidos em fumantes não-depressivos até o momento.

-Uso em pacientes com doença sistêmica:

Não existe experiência clínica estabelecendo a segurança de ZYBAN® em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou coronariopatia. Por este motivo, deve-se ter precaução com o uso do produto nestes grupos de pacientes. A bupropiona foi bem tolerada por pacientes com depressão que tinham anteriormente desenvolvido hipotensão ortostática enquanto recebiam antidepressivos tricíclicos, e foi geralmente bem tolerada em um grupo de 36 pacientes deprimidos internados com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) instável.

Contudo, a bupropiona foi associada a um aumento na pressão arterial em posição supina, em um estudo com pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, resultando na descontinuação do tratamento em dois pacientes por exacerbação da hipertensão basal. Em estudo comparativo, 6,1% de pacientes tratados com a combinação de ZYBAN® e STN necessitaram de tratamento emergencial de hipertensão descompensada, comparados com 2,5%, 1,6% e 3,1% de pacientes tratados com ZYBAN®, STN e placebo, respectivamente. A maioria destes pacientes tinha evidência de hipertensão prévia.

Três pacientes (1,2%) tratados com a combinação de ZYBAN® e STN e um paciente (0,4%) tratado com STN tiveram a medicação do estudo descontinuada devido à hipertensão, comparados a nenhum dos pacientes tratados com ZYBAN® ou placebo. Recomenda-se o monitoramento da hipertensão nos pacientes recebendo a combinação. Uma vez que o cloridrato de bupropiona e seus metabólitos são completamente metabolizados através dos rins, e que os metabólitos tendem a sofrer conjugação no fígado antes da excreção urinária, o tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática deve ser iniciado com doses reduzidas, pois a bupropiona e seus metabólitos podem acumular-se nestes pacientes, em uma extensão maior do que a usual.Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados quanto a possíveis efeitos tóxicos dos níveis tissulares e sangüíneos da droga e seus metabólitos.

-Gravidez e lactação:

A segurança de ZYBAN® na gravidez humana não foi estabelecida. A avaliação de estudos em animais não indica efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação ao desenvolvimento embriofetal, o curso da gestação ou o desenvolvimento peri e pós-natal. Estudo de fertilidade em ratas não demonstrou evidências de alterações na fertilidade. Entretanto, como estudos em animais nem sempre são capazes de prever a resposta em humanos, o uso de ZYBAN® na gravidez não é recomendado. Foi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno; portanto, devido às potenciais reações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com ZYBAN®
não devam amamentar ao seio.

-Pacientes idosos:

A experiência clínica com a bupropiona não demonstrou qualquer diferença na tolerabilidade entre pacientes idosos e outros pacientes. Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos não pode ser desconsiderada. Pacientes idosos são mais suscetíveis a apresentar diminuição da função renal e por isso necessitam de uma redução da freqüência da dose.

Interações medicamentosas:

Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente através do citocromo P450IIB6 (CYP2B6). Deve-se ter cuidado ao administrar ZYBAN® concomitantemente com drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, tais como a orfenadrina, ciclofosfamida e isofosfamida. Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos têm demonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores da via CYP2B6.

Em um estudo de farmacocinética em humanos, a administração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Este efeito foi mantido por pelo menos 7 dias após a última dose de bupropiona. O uso concomitante de ZYBAN® com outras drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6 não tem sido formalmente estudado. Por este motivo, a terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (tais como: betabloqueadores, antiarrítmicos, SSRIs, TCAs, antipsicóticos) deve ser iniciada pela dose inferior da faixa de doses da medicação concomitante. Se ZYBAN® for adicionado ao tratamento em pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a diminuição da dose da medicação original, particularmente para aquelas medicações concomitantes com estreito índice terapêutico.

Recomenda-se cautela na administração de ZYBAN® em pacientes recebendo levodopa. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência de reações adversas em pacientes tratados com bupropiona e levodopa.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas:

Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central, a bupropiona pode afetar a habilidade de desenvolver tarefas que requeiram raciocínio ou direção e habilidades cognitivas. Os pacientes devem, por isso, ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que ZYBAN® não afetou adversamente sua performance.

Reações adversas:

-Gerais:

Febre, dor torácica, astenia.

-Cardiovasculares:

Taquicardia, vasodilatação, hipotensão postural, elevação da pressão arterial, fogacho e síncope.

-Sistema nervoso central:

Convulsões, insônia, tremor, distúrbios de concentração, cefaléia, tontura, depressão, confusão, agitação e ansiedade.

-Insônia:

Em um estudo dose-resposta para cessação do hábito de fumar, 29% dos pacientes tratados com 150 mg/dia de ZYBAN® e 35% dos pacientes tratados com 300 mg/dia de ZYBAN® experimentaram insônia, comparados com 21% dos pacientes tratados com placebo. Os sintomas foram suficientemente severos e requereram descontinuação do tratamento em 0,6% dos pacientes tratados com ZYBAN® (e em nenhum dos pacientes tratados com placebo). Em um estudo comparativo, 40% dos pacientes tratados com 300 mg/dia de ZYBAN®, 28% dos pacientes tratados com 21 mg/dia de sistema transdérmico de nicotina (STN) e 45% dos pacientes tratados com a combinação de ZYBAN® e STN experimentaram insônia, comparados a 18% dos pacientes tratados com placebo. Os sintomas foram suficientemente severos e requereram a descontinuação do tratamento em 0,8% dos pacientes tratados com ZYBAN® (e em nenhum dos pacientes envolvidos nos outros grupos de tratamento). A insônia pode ser minimizada evitando-se tomar o medicamento próximo à hora de dormir e, se necessário, reduzindo-se a dose. Endócrinas e metabólicas: Anorexia.

-Gastrointestinais:

Secura na boca, distúrbios gastrintestinais que incluem náuseas e vômitos, dor abdominal e constipação. Recomenda-se o aumento da ingesta hídrica durante o início do tratamento.

-Reações alérgicas:

Reações anafilactóides caracterizadas por prurido, urticária, angioedema e dispnéia, requerendo tratamento médico, foram relatadas em cerca de 1-3 para cada 1.000 pacientes nos estudos clínicos de ZYBAN®. Além disso, houve raros relatos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático, associado com a bupropiona.

-Órgãos dos sentidos: Zumbido, distúrbios visuais e alterações do paladar.

Posologia:

-Adultos:

Tratamento inicial:

Recomenda-se que o tratamento seja iniciado enquanto o paciente ainda está fumando, tendo uma data de interrupção programada para as duas primeiras semanas de tratamento com bupropiona (preferencialmente na segunda semana). O tratamento deve ser seguido por 7 a 12 semanas. Se o paciente não apresentar progresso significativo até a sétima semana de tratamento, é improvável que pare de fumar, e o tratamento deve ser interrompido. A dose inicial é de 150 mg, administrada diariamente durante três dias consecutivos, aumentando a seguir para 150 mg, duas vezes ao dia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 8 horas entre doses sucessivas. Sugere-se evitar doses próximas ao horário de dormir. A dose única máxima não deve exceder 150 mg, e a dose diária máxima total não deve exceder 300 mg (2 comprimidos).

-Terapêutica de manutenção:

A avaliação sistêmica da bupropiona, 300 mg/dia, para a prevenção da recaída, demonstrou que o tratamento por até 1 ano foi bem tolerado e eficaz. A decisão de continuar o tratamento por períodos maiores que 12 semanas deve ser estudada individualmente, e considerando-se os eventuais benefícios para o paciente, quanto ao êxito de cessação tabágica. Combinação do tratamento com ZYBAN® e sistema transdérmico de nicotina (STN): A combinação do tratamento com ZYBAN® e STN pode ser prescrita para a interrupção do hábito de fumar. O médico deve ler as informações da bula de ambos, antes do uso da combinação. Recomenda-se em pacientes tratados com a combinação de ZYBAN® e STN, o monitoramento da pressão arterial, para detectar eventual pico hipertensivo relacionado ao tratamento.

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